Thứ năm, Ngày 21 Tháng 09 Năm 2017
  • Chào mừng các bạn đến với Trang tin điện tử Bệnh viện Phong - Da liễu Trung ương Quy Hòa!
Trang chủTìm kiếmSơ đồ trangLiên hệEnglish
Liên kết
  Đang truy cập: 65  
 
1 1 7 0 0 6 3 6
 
 
 
Chuyên đề KCB Đa khoa phổ cập

Sự lỏng khớp vô khuẩn sau thay khớp toàn phần:
Cơ chế cơ bản của sự hủy xương và
liệu pháp điều trị tiềm năng
 

                                                           Ths. Bs. Đồng Trọng Tấn
Tóm tắt
      Thay khớp toàn phần, mặc dù được xem như phương pháp phẫu thuật tuyệt vời, có thể gặp khó khăn bởi hiện tượng hủy xương bị gây ra bởi các hạt nhỏ và hậu quả là sự lỏng khớp của vật liệu thay khớp. Sinh bệnh học vật của sự hủy xương liên quan tới liệu thay khớp bao gồm quá trình nhiễm trùng và sự hủy xương. Phản ứng viêm mạn tính kéo dài được kích hoạt bởi các mảnh vỡ có kích thước nhỏ tại bề mặt tiếp xúc giữa vật liệu thay khớp và xương, được biểu hiện bằng sự tập trung nhiều loại tế bào. Những tế bào đó bao gồm đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào khổng lồ, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho, và quan trọng nhất là hủy cốt bào, đây là những tế bào tái hấp thu xương cơ bản. Đáp ứng tế bào dẫn đến sự tiết cytokin gây viêm và sinh hủy cốt bào làm trầm trọng thêm hoạt động của hủy cốt bào và gia tăng sự tiêu hủy xương. Sự đánh giá của mạng lưới phức tạp cho thấy phản ứng viêm và sự đáp ứng tế bào  tạo nên nền tảng cho sự pháp triển của các can thiệp điều trị chống lại sự mất xương quanh vật liệu thay khớp.
 
 
Khớp háng nhân tạo toàn phần

Giới thiệu        

      Lỏng khớp vô khuẩn của vật liệu thay khớp là một tình trạng mất chức năng ảnh hưởng tới bệnh nhân sau phẫu thuật thay khớp 10 đến 20 năm. Thay khớp toàn phần chỉ định cho bệnh khớp giai đoạn cuối như viêm xương và viêm khớp dạng thấp xem như can thiệp phẫu thuật rất hiệu quả. Không may thay, mảnh vụn do mài mòn, được hình thành chủ yếu từ bề mặt khớp xương nhân tạo. Là nhân tố chính giảm tuổi thọ của vật liệu thay khớp. Quá trình phá hủy các tế bào khó phát hiện quanh vật liệu thay khớp coi như môt thách thức lớn, vì triệu chứng cơ năng và thực thể không rõ ràng về mặt lâm sàng mãi đến giai đoạn muộn của quá trình phá hủy.
 
      Cơ chế của sự phá hủy mô quanh khớp nhân tạo, được gọi là “sự đáp ứng sinh học” với các mảnh vật liệu thay khớp, rất phức tạp. Tuy nhiên, sự đáp ứng này là hậu quả của nhiều yếu tố, bao gồm các yếu tố vật lý lẫn sinh học. Cốt lõi của đáp ứng sinh học dẫn đến sự tiêu xương là việc kích hoạt receptor hoạt hóa các yếu tố thuộc nhân- trục kB (RANK)/ RANK liên kết ( RANKL), được biểu hiện bời RANK, RANKL và yếu tố ức chết tạo hủy cốt bào (OPG) trong màng vật liệu thay khớp. Hoạt động này làm tăng sự tập trung hủy cốt bào và hoạt động gần bề mặt tiếp xúc giữa vật liệu thay khớp và xương, dẫn đến sự tiêu xương.
 
 
              Lỏng khớp nhân tạo       Sự tiêu xương quanh khớp nhân tạo
Sự lỏng khớp vô khuẩn và sự tiêu xương: Nguyên nhân, sinh bệnh học và sự đáp ứng về mặt tế bào
       Các mảnh vụn do thoái hóa được hình thành tại chỗ khớp nối nhân tạo, bề mặt của các thành phần khớp nhân tạo và các bề mặt không thuộc khớp. Mặc dù một phạm vi rộng của các hạt nhỏ được phát hiện, phần lớn các hạt nhỏ có đường kính dưới 5 micromet và có hình thù ngẫu nhiên. Vài nghiên cứu về đáp ứng về mặt tế bào với các hạt nhỏ đa dạng về kích thước, hình dạng, thành phần, điện tích và số lượng. Hơn thế nữa, sự thực bào các hạt nhỏ được xem như thành phần quan trọng của đáp ứng tế bào với vật liệu thay khớp; do đó, kích thước của các hạt rất có ý nghĩa. Trong vấn đề này, nhiều báo cáo ước tính rằng đường kính các hạt nhỏ từ 0,2 đến 10 micromet bị thực bào bởi đại thực bào. Những nghiên cứu nuôi cấy đại thực bào trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng các hạt polymethylmethacrylat (PMMA) và polyethylen (<20 micromet) gây ra đáp ứng cytokine gây viêm mạnh hơn, bằng việc gia tăng giải phóng TNF, IL-1, IL-6, PGE2, các emzym tiêu hủy protein chất nền ngoại bào và các yếu tố khác. Mặc dù sự thực bào các hạt nhỏ được xác định là thành phần then chốt của đáp ứng sinh học này, nhiều nghiên cứu hiện tại về đại thực bào ở người cho thấy sự tương tác trực tiếp giữa các hạt nhỏ và bề mặt tế bào đủ để phát tín hiệu kích hoạt con đường sinh hủy cốt bào.
 
      Sự lỏng khớp vô khuẩn có thể là kết quả của việc cố định ban đầu không đầy đủ, sự mất cố định về mặt cơ học xảy ra dần theo thời gian, sự mất cố định về mặt sinh học gây ra bởi sự tiêu xương quanh vật liệu thay khớp do các hạt nhỏ gây ra. Các nguyên nhân tích tụ các hạt nhỏ do bề mặt vật liệu thay khớp bị mòn, chuyển động vi mô diễn ra để đáp ứng với sự xói mòn, phản ứng oxi hóa, và sự nhiễm các mầm bệnh nhỏ. Nói chung, đáp ứng ban đầu là sự kháng viêm tại chỗ đặc trưng bởi sự hình thành của mô xơ đính vào vât liệu thay khớp. Thông thường, dịch khớp và màng bao hoạt dịch được hình thành, và các mô hạt cũng được hình thành. Các nghiên cứu hóa mô miễn dịch về những tế bào này cho thấy sự phong phú về số lượng của đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào khổng lồ, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho. Tuy nhiên, sự lỏng khớp vô khuẩn đặc trưng bởi mô liên kết tăng sinh mạch nghèo nàn bị kiềm chế bời đại thực bào và nguyên bào sợi. Kết quả, sự tiết các yếu tố tiền viêm, enzym thủy phân gelatin, và enzym thủy phân protein góp phần vào sự tiêu xương và làm hư vật liệu thay khớp. Có lẽ mặt quan trọng của đáp ứng với các hạt nhỏ là kéo dài thời gian, gây ra bởi sự đề kháng của đáp ứng với sự giáng hóa và tiêu hủy enzym. Đặc điềm này làm bùng phát và tăng liên tục sự đáp ứng bệnh lý, gây ra sự tiêu xương tiến triển.
 
      Tỷ lệ tập trung các hạt nhỏ là yếu tố quan trọng trong quá trình tiêu xương. Nhiều nghiên cứu nhận ra rằng sự tiêu xương liên quan tới tỷ lệ xói mòn gia tăng. Đặc biệt, những vùng sự tiêu xương gia tăng, thấy được sự tập trung đáng kể các hạt nhỏ (giống nhau về hình dáng và kích thước) so với những vùng ko có sự tiêu xương khi hồi cứu tình trạng lỏng vật liệu thay khớp. Những quan sát này được ủng hộ bởi những nghiên cứu in vitro, mà trong đó sự cảm ứng của hoạt động phiên mã và giải phóng cytokine phụ thuộc vào nồng độ các hạt nhỏ. Ảnh hưởng của sự tập trung các hạt nhỏ với sự tiết của nhiều loại tế bào cũng được báo cáo. Trong những bạch cầu đơn nhân đầu tiên, sự giải phóng cytokine, PGE2, hexosaiminase phụ thuộc vào kích thước, sự tập trung và diện tích bề mặt các hạt nhỏ. Nhiều nghiên cứu khác dùng dòng tế bào đại thực bào để tìm ra sự chết theo chương trình phụ thuộc nồng độ của các tế bào khi cùng được nghiên cứu với các hạt polyethylen và gốm. Những nghiên cứu với các tế bào khác như nguyên bào sợi và tế bào sụn của bao hoạt dịch, nghiên cứu cùng với sự gia tăng nồng độ của cobalt và vanadium cho thấy có nhiều hiệu ứng độc hại.
      Rõ ràng, những mảnh vụn và thành phần cấu tạo là những yếu tố quan trọng trong quá trình tiêu xương. Do đó, nhiều nghiên cứu đang thực hiện và sự đánh giá về bề mặt chịu tải trọng thay thế rất quan trọng nếu chúng ta xác định những vật liệu tối ưu trong việc giảm tối đa sự hình thành các hạt nhỏ theo thời gian. Các loại khớp bằng gốm, polyethylen liên kết chéo mật độ cao và kim loại mang lại hứa hẹn giảm thiểu đáng kể sự hình thành các hạt nhỏ do xói mòn.
 
      Các yếu tố cơ học và sinh học liên quan tới giai đoạn sớm và muộn của sự phát triển tiêu xương sau thay khớp toàn phần. Phản ứng viêm hình thành giai đoạn sớm của quá trình tiêu xương. Những bản ứng này cơ bản bao gồm sự gia tăng tuần hoàn và mức dịch ở vùng lân cận mô ảnh hưởng. Thêm vào đó, ngoại trừ sự tập trung đại thực bào số lượng lớn ở vùng thương tổn, nhiều nhiều nghiên cứu phát hiện sự tập trung của tế bào lympho, chứng minh hệ thống miễn dịch có liên quan đến đáp ứng viêm. Có lễ mặt phức tạp nhất của phản ứng này là sự tiết các cytokin và các yếu tố  như bạch cầu lympho và các tế bào khác, mang đến những bất lợi theo thời gian. Những đáp về mặt tế bào hiệp đồng với phản ứng viêm không bị giới hạn trong quá trình liền vết thương ban đầu, nhưng nó thường xảy ra vào giai đoạn giữa của quá trình liền vết thương và giai đoạn cuối của sự tiêu xương ở quanh vật liệu thay khớp.
 
      Một vài co-factor tạo điều kiên thuận lợi cho quá trình viêm và cuối cùng là sự tiêu xương. Yếu tố chính liên quan tới sự cố định không tốt của vật liệu thay khớp và sự di động sau đó. Trong vấn đề này, bằng chứng phong phú cho thấy sự lỏng của vật liệu thay khớp  liên quá tới sự di động và tỳ đè quá mức, kết quả làm gia tăng sự hình thành các mảnh vụn nhỏ. Điều này làm rõ bản chất của sự tiêu xương đang tiến triển quanh các con vít bị lỏng lẻo cùng với các mạnh vụn. Trong những năm gần đây, nhiều bằng chứng thuyết phục chỉ ra sự hình thành các mảnh vụn dẫn tới phản ứng viêm cuối cùng gây ra sự tiêu xương. Nhiều chứng cứ liên quan tới việc các mảnh vụn là thành phần chính trong sự tiêu xương được kiểm chứng qua các nghiên cứu trên động vật tìm thấy các mảnh vụn này, nhiều nghiên cứu với đại thực bào và hủy cốt bào cả trong in vitro và in vivo, đánh giá sự tiêu xương và các yếu tố phối hợp những ca thay khớp toàn phần thành công hay thất bại về mặt lâm sàng. Số lượng các mảnh vụn quanh khớp thay thế trong phần lớn các ca cho thấy sự tương ứng với mức độ lỏng khớp vô khuẩn, mặc dù hiện tại bệnh nhân có đáp ứng quá mức về mặt sinh học với các mảnh vụn. Tuy nhiên, các hạt nhỏ có thề được phát hiện tại những mô cách xa chỗ thay khớp. Các yếu tố góp phần vào sự phân bố này bao gồm số lượng và kích thước, dòng dịch chảy, thiết kế vật liệu thay khớp, khoảng trống giữa khớp.
 
      Sinh học của đáp ứng tiêu xương
      Đáp ứng về mặt tế bào được thực hiện bởi các thực bào và đại thực bào. Tuy nhiên, đáp ứng tiêu xương bao gồm nhiều loại tế bào như hủy cốt bào, nguyên bào sợi và tế bào mô đệm/ tạo cốt bào. Đáp ứng này được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố được tiết bởi nhiều tế bào, bao gồm cytokin, yếu tố tăng trưởng, enzym tiêu hủy chất nền ngoại bào, prostanoids, enzym của lysosom, v.v... Cơ chế căn bản cho sự cảm ứng của các thành phần trong đáp ứng tế bào và sự tiêu xương chưa thật rõ ràng và vẫn còn là vấn đề cần nghiên cứu tích cực. Người ta nhận ra các hạt nhỏ dựa vào sự thực bào các tiểu phần kích thước nhỏ bởi đại thực bào và sự tương tác bề mặt của các tế bào không xác định. Những sự tương tác cuối bao gồm sự cảm ứng về mặt vật lý không đặc trưng của những protein xuyên màng và sự nhận diện của các phân tử trên bề mặt tế bào với các hạt nhỏ hoặc các protein, các yếu tố dính vào bề mặt màng tế bào. Tuy nhiên, bản chất của việc các hạt nhỏ kích thích các tế bào vẫn còn chưa rõ ràng. Hơn nữa, người ta đồng ý nhóm các tế bào phòng thủ được coi là cốt lõi của phản ứng viêm, phát hiện các hạt nhỏ, phóng thích số lượng lớn cytokin tiền viêm và các yếu tố như TNF, IL-1alpha and IL-1beta, RANKL và PGE2, v.v... Những yếu tố này kích thích sự tiêu xương bằng cách kích hoạt hủy cốt bào và  tiền tế bào mono. Với vấn đề này, RANK/RANKL là trục cơ bản điều hòa việc sinh hủy cốt bào.
 
      Con đường RANK/ RANKL được phát hiện vào cuối thập niên 90 và giải quyết được vấn đề sự biệt hóa hủy cốt bào từ tế bào tạo máu tiền đại thực bào hay tiền mono. Sự biệt hóa hủy cốt bào được điều khiển bởi những protein RANKL chuyển hóa từ tế bào mầm/tạo cốt bào ( được biết như ligand OPG và yếu tố biệt hóa hủy cốt bào). Bước đột phá lớn trong hiểu biết về sự điều hòa của việc sinh hủy cốt bào khi nhân biết được OPG, một protein hòa tan thuộc họ receptor TNF gắn với RANKL và đóng vai trò phân tử mồi. Vài nghiên cứu chỉ ra OPG là chất ức chế sự tiêu xương mạnh, điều hòa tỷ trọng và khối lượng xương ở chuột và người. OPG tiết cytokin có hiệu quả trong việc chặn quá trình trao đổi, bệnh lý (bao gồm sự tiêu xương quanh khớp nhân tạo) và sự tiêu xương tiến triển. Một nghiên cứu tương tự dùng protein RANK hòa tan ở ngoại bào, tương tự OPG, trung hòa RANKL bằng việc tạo phức bất hoạt. Cách tiếp cận này hiệu quả trong in vitro và in vivo được chứng minh bằng các nghiên cứu mà protein liên hợp Fc-RANK ngăn chặn được việc mất xương bệnh lý. Việc điều hòa sự sinh hủy cốt bào và sự mất xương là do các cytokin tiền viêm và kháng viêm tác động trực tiếp tăng cường hay ức chế trục RANK/RANKL. Ví dụ, tác dụng của TNF là kích thích và kích hoạt sự sinh hủy cốt bào chứng tỏ sự phụ thuộc hoàn toàn vào con đường hoạt động RANK/RANKL. Trong vấn đề này, tín hiệu được phát đi bời TNF chứng minh chồng lên những con đường khác khởi động bởi RANKL trong tiền hủy cốt bào. Những kiểu mẫu hiệp đồng tương tự được quan sát trong các chấn thương bệnh lý như mầm bệnh hay các hạt nhỏ nguồn gốc từ vật liệu thay khớp. Những quan sát này trái với các nghiên cứu chỉ rằng TNF, khi vắng mặt RANK, đủ đề kích thích sự sinh hủy cốt bào.
 
      Những nghiên cứu thực hiện trên động vật và nuôi cấy tế bào in vitro chỉ ra TNF đóng vai trò then chốt điều hòa việc sinh hủy cốt bào và sự tiêu xương do các hạt nhỏ. Trong vấn đề này, các hạt nhỏ PMMA thất bại khi không khám phá được sự tiêu xương tiến triển ở động vật mất receptor TNF hay có sự hiện diện của các yếu tố trung hòa TNF, như các protein hòa tan gắn với TNF. Ngược lại, những loài vật thiếu RANK hay RANKL chống lại sự cảm ứng của hạt nhỏ gây tiêu xương, giống như sự bảo vệ khớp khỏi bị ăn mòn. Điều này gây bất ngờ, khi nghĩ rằng các thành viên họ TNF, như RANKL, là điều kiện tiên quyết cho sự tạo thành hủy cốt bào.
 
      Những tín hiệu xuôi dòng được phát bởi các hạt vụn, không bất ngờ, chồng chéo lên TNF và RANKL. Trong vấn đề này, hoạt động của những kinase và sự tập trung của các phân tử cần thiết cho sự biệt hóa và hoạt động của hủy cốt bào được ghi nhận. Đáng chú ý, con đường được kích hoạt bởi các hạt nhỏ dẫn đến hoạt động của các kinase và các yếu tố sao mã cần thiết cho việc sinh hủy cốt bào. Gồm hoạt động của tyrosine kinase c-src, những protein kinase được hoạt hóa bởi mitogen, dòng kB- yếu tố thuộc nhân (NF-kB). Mặc dù hoạt động của những con đường này là thứ yếu để dẫn đến các sự kiện khác, sự phong tỏa có chọn lọc các con đường xuôi dòng giảm các tác động gây ra bởi các hạt nhỏ 
 
 
Can thiệp điều trị tiềm năng trong sự tiêu xương do viêm: phương pháp phân tử trong hạn chế hoạt động của hủy cốt bào
      Cơ chế sinh học của sự tiêu xương do các mảnh vụn rất phức tạp và liên quan với nhiều loại tế bào và cytokin gây viêm ở màng quanh khớp giả. Các hạt nhỏ ức chế sự tạo xương bằng cách nhắm đến tạo cốt bào và hoạt hóa đại thực bào và hủy cốt bào, dẫn đến sự mất xương quanh khớp giả đáng kể. Do đó để cải thiện được tính toàn vẹn của khớp giả, nhiều chiến lược nhắm tới các thành phần tế bào như tạo cốt bào hay hủy cốt bào góp phần sự hư hỏng của khớp nhân tạo mang đến những can thiệp điều trị hiệu quả đầy tiềm năng. Trong vấn đề này, cần chú ý sự biệt hóa của đại thực bào trong tủy xương (tiền hủy cốt bào) thành hủy cốt bào trưởng thành yêu cầu sự nhận dạng và gắn với tạo cốt bào, nguyên bào sợi, yếu tố RANKL được tiết bởi tế bào T qua receptor chung nguồn gốc, RANK, hiện diện trên bề mặt các tiền hủy cốt bào, tên là OPG, hoạt động như recpetor mồi bằng cách gắn với RANKL và giảm sinh khả dụng của nó. Mặt khác, việc gắn RANKL với RANK gây cảm ứng con đường nội bào qua receptor này, dẫn tới hoạt động của các yếu tố sao mã quan trọng, NF-kB đáng chú y nhất.
 
      Người ta báo cáo rằng họ NF-kappaB của những yếu tố sao mã là trung tâm của những đáp ứng bệnh lý và nó cần thiết cho sự biệt hóa hủy cốt bào. Nó bao gồm nhiều thành viên trong họ cơ bản tạo thành heterodimer. Những dimer này được ràng buộc với protein ức chế ( ức chế cùa NF-kB), khi không có kích thích, giữ phức hợp trong nguyên sinh chất. Những kích thích từ RANKL hay những kích thích đặc trưng khác dẫn đến hoạt động cũa những kinase IkB ngược dòng (IKKs), trở thành IkB phosphryl hóa, dẫn tới sự phân ly của nó khỏi phức hợp NF-kB và cuối cùng bị giáng hóa bởi hệ thống proteosome. IkappaB được phóng thích khỏi NF-kB sau đó đến nhân, gắn vào vị trí đặc hiệu trên DNA và kích ứng sự sao mã cơ bản.
 
      Những kiến thức về cơ chế hoạt động của NF-kB cuối cùng dẫn tới sự hình thành hủy cốt bào và được kích hoạt bởi các yếu tố như TNF và các hạt PMMA, làm tăng phản ứng viêm và tăng sinh hủy cốt bào. Vài nghiên cứu, khai thác kiến thức này, được thiết kế để gây nhiễu loạn con đường này và do đó giảm bớt ảnh hưởng xấu của sự tiêu xương do viêm. Lượng lớn nghiên cứu về liệu pháp dựa trên hủy cốt bào đã được xem xét. Thứ nhất là nhắm tới tiền hủy cốt bào, được tập trung tới vùng viêm bởi các cytokine trong tuần hoàn. Thứ hai nhắm tới tiền tế bào được kích thích bởi đáp ứng tế bào qua các hạt nhỏ để biệt hóa và hình thành hủy cốt bào. Thứ ba nhắm tới cơ chế hoạt động của các hủy cốt bào trưởng thành.
 
      Có nhiều nghiên cứu ức chế sự biệt hóa của tiền tế bào thành hủy cốt bào. Đầu tiên, sự ức chế trực tiếp sự biệt hóa của hủy cốt bào bằng việc ứng dụng các phân tử mồi RANKL như OPG và protein liên hợp hòa tan RANK-Fc. Thật sự, nghiên cứu trên động vật và nuôi cấy hủy cốt bào in vitro có sự ức chế đáng ghi nhận sự tăng sinh hủy cốt bào và giảm các dấu ấn của sự tiêu xương. Những nghiên cứu khác nhắm tới con đường dẫn truyền tín hiệu chủ yếu ở nội bào cần thiết cho sự biệt hóa hủy cốt bào và làm trầm trọng thêm sự viêm. Yếu tố sao mã NF-kB nằm ở trung tâm của quá trình này, cần thiết cho cả đáp ứng viêm và sự tiêu xương; sự ức chế NF-kB làm nó không đi tới được nucleic như đã nói ở trên. Sự sao mã hình thái âm tính chiếm ưu thế của protein ức chế NF-kB, IkB, giữ NF-kB ở trong nguyên sinh chất, đủ để chặn sự hình thành và hoạt động của hủy cốt bào. Một nghiên cứu khả thi khác là chặn hoạt động của phức hợp IKK ngược dòng, có trách nhiệm trong quá trình phosphoryl hóa của IkB và cuối cùng là hoạt động của NF-kB. Việc này là khả thi bằng cách trình diện một đoạn peptid ngắn gây nhiễu phức hợp IKK và làm suy yếu hoạt động của NF-kB. Quan trọng hơn, việc quản lý protein âm tính trội IkB hay đoạn peptid ngắn ức chế IKK ở chuột bị viêm khớp cho thấy chặn quá trình xói mòn xương với khớp bị viêm và sự tiêu xương vòm sọ ở chuột do các hạt nhỏ. Vì NF-kB là trung tâm của đáp ứng viêm và miễn dịch chủ yếu và gây cảm ứng sự biểu hiện của số lượng lớn gen mã hóa protein liên qua tới bệnh lý xương, nhiều cố gắng để xác định được gen đặc hiệu liên quan tới NF-kB và sản phẩm của chúng. Những nấc thang trong hướng này đưa tới mẫu thế hệ chất ức chọn lọc trong tương lai có hiệu quả trong việc giảm tiêu xương do viêm.
 
      Vài gen được xác định có vai trò then chốt trong sự biệt hóa hủy cốt bào. Bao gồm c-fms, c-fos, RANKL, NF-kB, c-src và ATPase+. Vài nghiên cứu hiện nay cho thấy các cytokin tiền viêm như TNF tác động trực tiếp lên vài gen và sản phẩm của chúng, đặc biệt là c-src và NF-kB, tăng tốc sự hình thành hủy cốt bào và gây ra đáp ứng tiêu xương mạnh. Những chất ức chế chọn lọc của tyrosin kinase c-src đem lại nhiều hứa hẹn trong việc tạm dừng hoạt động của hủy cốt bào, nhiều nghiên cứu trong tương lai hướng tới việc thử hiệu quả của các chất ức chế trên sự tiêu xương do viêm. Một nghiên cứu nhiều hứa hẹn khác liên quan tới ứng dụng của bisphosphonate gồm chức năng ức chế hủy cốt bào và kích ứng sớm quá trình chết theo chương trình. Nhiều mẫu động vật được nghiên cứu về hiệu quả của bisphosphonate đường uống trong việc ngăn tiêu xương do các mảnh vụn thoái hóa. Phát hiện này cho thấy vùng giảm tối trên xquang quanh khớp giả, mặc dù nồng độ PGE2 và IL-1 vẫn ở mức cao ở các mô được nuôi cấy từ vị trí khớp nhân tạo. Những nghiên cứu này là nên tảng cho những thử nghiệm lâm sàng trong việc dùng alendronate trên bệnh nhân có tổn thương tiêu xương thấy được trên xquang. Trong các nghiên cứu khác, sự tiêu xương quang các khớp nhân tạo bằng cách tiêu các hạt nhỏ nội khớp được điều trị và ngăn chặn bởi thuốc alendronate. Do đó, bisphosphonate có ích trong việc ngăn ngừa sự tiêu xương quanh khớp nhân tạo.
 
      Việc tập trung ức chế tiền hủy cốt bào và các tế bào khác đến vùng viêm kéo theo ứng dụng của những nghiên cứu kháng viêm để trung hòa với các yếu tố trung gian như TNF, IL-1, IL-6, v.v... Những can thiệp bằng thuốc được đề xuất nhắm vào đại thực bào cho ta những phương pháp làm chậm đáp ứng với các mạnh vụn. Thật sự, chất ức chế cytokin tại chỗ làm giảm viêm các mô quanh khớp nhân tạo, và các chất trung gian sinh học được xác định có ích khi ứng dụng trong lâm sàng. Đặc biệt, protein đối lập receptor IL-1 làm giàm viêm, và cytokin kháng viêm IL-10 làm giảm các phản ứng trung gian qua tế bào ở chỗ viêm. Sử dụng các mẫu túi khí của chuột và vòm sọ để đánh giá tiềm năng của liệu pháp gen trong điều trị viêm do mảnh vụn trong chỉnh hình, những nghiên cứu gần đây cho thấy những vector retrovirus mã hóa chất đối vận receptor IL-1 ở người, receptor TNF, và IL-10 của virus cho thấy sự giảm đáng kể tình trạng viêm, giảm tập trung các túi chất lỏng, giảm số lượng đại thực bào. Trong nghiên cứu túi khí ở chuột, đánh giá mô học cho thấy cho thấy các túi khí tải nạp chất đối vận IL-10 hay IL-1 ở virus cho thấy sự giảm 40% sự xâm nhập ở các tế bào viêm khi so với màn tải nạp LacZ hay sự kiểm soát  không thuộc virus. Những nghiên cứu về vòm sọ chứng minh độc lập gen mã hóa cho IL-10 của virus ức chế 3 quá trình chủ yếu trong sự tiêu xương: sản xuất các cytokin tiền viêm do các mảnh vụn, tăng sinh hủy cốt bào, sự tiêu xương.
 
      Các cytokin kháng viêm được tiết ra bởi bạch cầu lympho T như IFN-y, IL-4, IL-10 có hiệu quả trong việc đối vận với các cytokin tiền viêm. Những cytokine này được khai phá trong đáp ứng viêm vì chúng ngăn sự hình thành hủy cốt bào. Người ta thấy các tế bào T giúp đỡ-1 (tiết RANKL và cytokine tiền viêm) và các tế bào T giúp đỡ-2 (tiết IL-4)  hoạt động được thấy trong bao hoạt dịch liên quan tới hệ thống miễn dịch, điều hòa chính trong bệnh viêm xương. Phát hiện đáng chú ý mRNA cùa IL4 được xác định thường xuyên trong bệnh không tiêu xương hơn những bệnh tiêu xương ( 38% với 15%). Những phát hiện này cung cấp bằng chứng gián tiếp IL-4 có hiệu quả tích lũy xương in vivo. Thêm vào đó, liệu pháp chuyển gen IL-4 lên andenovirus cho thấy hiệu quả giảm viêm, giảm tiết cytokine tiền viêm, giảm phá hủy xương trên mẫu vật viêm khớp do thuốc.
 
      Làm rõ cơ chế ở mức phân tử là nền tảng của hoạt động chống sinh hủy cốt bào của các cytokine kháng viêm công những mục tiêu phân tử có lợi. Trong vấn đề này, quá trình làm rõ hoạt động chống sinh hủy cốt bào của IL-4 và IFN-y được báo cáo. Đặc biệt, IL-4 gắn với những receptor màng trên bề mặt tiền hủy cốt bào, kích hoạt các yếu tố sao mã chủ yếu, chất chuyển tính hiệu đáng chú ý nhất và hoạt động sao mã (STAT)6. Cơ chế kéo theo hoạt động bằng IL-4 của kinase Janus, phosphoryl hóa STAT6, tiến hành trùng hợp nó và đưa đến nuleic, rồi gắn vào DNA, điều hòa gen đích. Trong các hủy cốt bào và tiền hủy cốt bào, STAT6 xem như quan trọng với  IL-4 ức chế sự tăng sinh hủy cốt bào và giảm tiêu xương do viêm. Mặc cơ chế chính xác chưa rõ, STAT6 được phỏng đoán  ức chế NF-kB và hoạt động của protein kinase hoạt hóa bởi mitogen và do đó ức chế sự sao mã của gen, gồm các đoạn mã hóa cho cytokine tiền viêm như TNF, IL-6, họ NF-kB, v.v... Những quan sát cho thấy STAT6 là đích ngắm có lợi trong việc sản xuất thuốc chống tiêu xương. 
      IFN-y là một sản phảm chính của tế bào miễn dịch, ức chế sự tiêu xương. Những báo cáo minh họa rằng IFN-y ngăn sự truyền tín hiệu RANK/RANKL trong tiền hủy cốt bào và hủy cốt bào. Nó kích ứng giáng hóa nhanh receptor hiệp đồng yếu tố 6, protein chuyển đổi RANK. Hành động này ngăn cản  tính hiệu xuôi dòng RANK như con đường  NF-kB và c-Jun/Janus kinase.  Nghiên cứu khác báo cáo rằng sự tiết IFN-y cảm ứng RANKL do các tiền hủy cốt bào cân bằng với sự tiêu xương bằng cách chặn sự tăng sinh hủy cốt bào bằng cơ chế tự điều hòa. Mặc dù vai trò chính của IFNs trong sự tiêu xương do viêm cảm ứng bởi các hạt chưa rõ ràng, khả năng các cytokin chặn việc tiêu xương do bệnh lý là đáng để nghiên cứu.
 
      Kết luận
      Lỏng khớp thứ phát sau tiêu xương do viêm gián tiếp do các mảnh thoái hóa là vấn đề sức khỏe nghiêm trọng và tác động đến sự gia tăng số lượng bệnh nhân trong thập kỷ tới. Đáp ứng ban đầu với các mảnh vụn gồm đáp ứng viêm khó thấy trở thành quá trình tiêu xương. Môi trường gây viêm kích thích các đáp ứng tế bào đặc trưng bởi các yếu tố được tiết ra ở mức cao như TNF, RANKL, IL-6, IL-1. Phần lớn các cytokine ảnh hưởng đến sự biệt hóa và hoạt động của hủy cốt bào trực tiếp, kết quả gia tăng sự tiêu hủy xương. Làm rõ những chi tiết như dòng tín hiệu, đáp ứng về mặt tế bào xem như thách thức trị liệu to lớn hiện tại và tương lai. 

Ngày 22/02/2017
 
[ In trang ][ Xem & in ][ Gửi mail ][ Đầu trang ][ Trở lại ]
 

THÔNG BÁO

 lich kcb

 

 Thông báo mời thầu gói thầu số 1 mua sắm TTBYT 2017

 

 Thông báo mời thầu gói thầu số 2 mua sắm TTBYT 2017

 

 Thông báo mời thầu gói thầu số 3 mua sắm TTBYT 2017

 

 Thông báo mời thầu gói 4 thầu số mua săm TTBYT

 
TÁC NGHIỆP
TIN VIDEO
Giới thiệu Bệnh viện
  Trang tin điện tử Bệnh viện Phong – Da liễu Trung ương Quy Hòa 
Giấy phép của Cục Báo chí – Bộ Văn hóa Thông tin số: 54/GP-BC ngày 01/03/2006
  Bản quyền: Bệnh viện Phong – Da liễu Trung ương Quy Hòa
 Tel: (84 56) 3747 999 – Fax: (84 56) 3646 344 – Email: quyhoandh2005@gmail.com